Uso de la fórmula extensamente hidrolizada de proteína con 30% o más de triglicéridos de cadena media en el manejo nutricional de niños menores de cinco años, con cirrosis hepática colestásica, candidatos a trasplante hepático y postrasplantados hasta los seis meses / Use of extensively hydrolyzed protein formula with 30% or more of medium chain triglycerides in the nutritional management of children under five years of age, with cholestatic liver cirrhosis, liver transplant candidates and post-transplant patients up to six months

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de la fórmula extensamente hidrolizada de proteína con 30 % o más de triglicéridos de cadena media (TCM), en comparación con la mejor terapia de soporte nutricional, para preservar y/o mejorar el estado nutricional de niños menores de cinco años, con cirrosis hepática, con colestasis y candidatos a trasplante y postrasplantados hasta los seis meses. La cirrosis hepática es una condición producida por daño hepático crónico que conduce a falla hepática y reemplazo del parénquima hepático por tejido cicatricial. En recién nacidos, se describe una incidencia de aproximadamente 0.8 casos por cada 10,000 y en el Perú no se dispone de estudios epidemiológicos sobre esta patología. El trasplante hepático incrementa la sobrevida y calidad de vida de los pacientes pediátricos con enfermedad hepática crónica. La colestasis, una condición que suele presentarse en estos pacientes, limita la absorción de grasas a nivel intestinal; por tal

Monitoramento de tecnologias incorporadas no SUS: Monitoramento do transplante hepático no Brasil: 2000 a 2015 / Monitoring technologies incorporated into the SUS:: Incorporation monitoring of liver transplantation in Brazil: 2000 to 2015 / Tecnologías de monitoreo incorporadas al SUS: Monitoreo de la incorporación del trasplante de hígado en Brasil: 2000 a 2015

ACHADOS DO ESTUDO: Em uma coorte de 16 anos de acompanhamento, foram identificados 12.687 transplantes hepáticos realizados no Brasil, por meio do Sistema Único de Saúde (SUS), e a sobrevida global estimada no término do acompanhamento foi de 45,3%. TECNOLOGIA: Neste documento discute-se o transplante hepático (TxH) e as terapias imunossupressoras utilizadas na manutenção do enxerto. INDICAÇÃO: O TxH está indicado para pacientes com doenças hepáticas graves, como insuficiência hepática aguda, cirrose por doenças hepáticas crônicas, desordens metabólicas e neoplasias. Indicação: O TxH está indicado para pacientes com doenças hepáticas graves, como insuficiência hepática aguda, cirrose por doenças hepáticas crônicas, desordens metabólicas e neoplasias. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Consiste na substituição cirúrgica de fígado de receptor selecionado, sem possibilidade de obtenção de cura por outras modalidades terapêuticas, por fígado obtido de doador vivo ou cadáver. OBJETIVO: Descrever características individuais, analisar a sobrevida do enxerto e seus fatores associados em pacientes que realizaram TxH, atendidos pelo SUS. Além disso, avaliar a utilização da primeira linha dos esquemas de manutenção imunossupressora no Brasil, dispensados por meio do CEAF, durante o período de 2000 a 2015. MÉTODOS: Foi construída uma coorte retrospectiva com todos os pacientes submetidos ao TxH no período entre 01/01/2000 e 31/12/2014 por meio do SUS. Os indivíduos foram acompanhados por pelo menos um ano, até 31/12/2015. Considerou-se como perda de enxerto aqueles casos de óbito e retransplante. RESUMO DOS RESULTADOS: Foram incluídos 12.687 pacientes submetidos ao TxH de janeiro de 2000 a dezembro de 2014. O tempo médio de acompanhamento dos pacientes foi de 34,5 meses. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (65,4%), e foram submetidos ao TxH na região sudeste do Brasil (57,0%). A sobrevida do enxerto em um e 15 anos foi de 72,6% e 45,3%, respectivamente. Conclusão: Os resultados aqui apresentados são de grande relevância para que se discuta a imunossupressão na manutenção dos enxertos do transplante hepático e possibilitam uma visão do panorama atual dos procedimentos realizados no SUS.

FINDINGS: In a 16 years cohort, 12,687 liver transplants were identified in Brazil, through the Unified Health System (SUS), and the estimated overall survival at the end of the follow-up was 45.3%. TECHNOLOGY: This document discusses liver transplantation (TxH) and immunosuppressive therapies in posttransplant period. USE: TxH is indicated for patients with severe liver diseases, such as acute liver failure, cirrhosis due to chronic liver diseases, metabolic disorders and neoplasms. CHARACTERISTICS OF TECHNOLOGY: It consists of the surgical replacement of the liver of a selected recipient, with no possibility of obtaining a cure for other therapeutic modalities, with a liver obtained from a living donor or cadaver. OBJECTIVE: To assess graft survival and its associated factors in patients who underwent TxH, treated by SUS, as well as data on effectiveness and use of drugs provided by CEAF, during the period 2000 to 2015. METHODS: A retrospective cohort was carried out with all patients submitted to TxH in the period between 01/01/2000 and 12/31/2014 through SUS. The individuals were followed up for at least one year, until 12/31/2015. All cases of death and retransplantation were considered as graft loss. SUMMARY OF RESULTS: A total of 12,687 patients who underwent HxT from January 2000 to December 2014 were included. The average follow-up time for patients was 34.5 months. Most patients were male (65.4%), and underwent TxH in southeastern Brazil (57.0%). The graft survival at one and 15 years was 72.6% and 45.3%, respectively. CONCLUSION: The results presented here are of great relevance for discussing immunosuppression in the maintenance of liver transplant grafts and provide a view of the current panorama of procedures performed in SUS.

HALLAZGOS PRINCIPALes: En una cohorte de 16 años de seguimiento, se identificaron 12,687 trasplantes de hígado en Brasil, a través del Sistema Único de Salud (SUS), y la supervivencia global estimada al final del seguimiento fue del 45,3%. TECNOLOGÍA: Este documento aborda el trasplante de hígado (TxH) y las terapias inmunosupresoras en el período posterior al trasplante. USO: TxH está indicado para pacientes con enfermedades hepáticas graves, como insuficiencia hepática aguda, cirrosis debida a enfermedades hepáticas crónicas, trastornos metabólicos y neoplasias. CARACTERÍSTICAS DE LA TECNOLOGÍA: Consiste en el reemplazo quirúrgico del hígado de un receptor seleccionado, sin posibilidad de obtener una cura para otras modalidades terapéuticas, con un hígado obtenido de un donante vivo o cadáver. OBJETIVO: Evaluar la supervivencia del injerto y sus factores asociados en pacientes sometidos a TxH, tratados por SUS, así como datos sobre la efectividad y el uso de medicamentos proporcionados por CEAF, durante el período 2000 a 2015. MÉTODOS: Se realizó una cohorte retrospectiva con todos los pacientes sometidos a TxH en el período comprendido entre el 01/01/2000 y el 12/31/2014 a través del SUS. Los individuos fueron seguidos durante al menos un año, hasta el 31/12/2015. Todos los casos de muerte y trasplante se consideraron como pérdida del injerto. RESUMEN DE RESULTADOS: Se incluyeron un total de 12,687 pacientes que se sometieron a HxT desde enero de 2000 hasta diciembre de 2014. El tiempo de seguimiento promedio para los pacientes fue de 34.5 meses. La mayoría de los pacientes eran hombres (65,4%) y se sometieron a TxH en el sureste de Brasil (57,0%). La supervivencia del injerto a uno y 15 años fue del 72,6% y del 45,3%, respectivamente. CONCLUSIÓN: Los resultados presentados aquí son de gran relevancia para analizar la inmunosupresión en el mantenimiento de los injertos de trasplante de hígado y proporcionan una visión del panorama actual de los procedimientos realizados en el SUS.

Transplante de fígado para insuficiência hepática hiperaguda relacionada à febre amarela / Liver transplantation for yellow fever-related hyperacute liver failure

APRESENTAÇÃO: Algumas propostas de incorporação tecnológica no SUS são avaliadas pela CONITEC de forma simplificada, não sendo submetidas à consulta pública e/ou audiência pública. São propostas de relevante interesse público que tratam de ampliação de uso de tecnologias, nova apresentação de medicamentos ou incorporação de medicamentos com tradicionalidade de uso. Todas essas demandas envolvem tecnologias de baixo custo e baixo impacto orçamentário para o SUS e estão relacionadas à elaboração ou revisão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT). SOLICITAÇÃO DE INCORPORAÇÃO: Demandante: Secretaria de Atenção à Saúde ­ SAS Demanda: incorporação do Transplante de Fígado para Insuficiência Hepática Hiperaguda relacionada à Febre Amarela. TRANSPLANTE DE FÍGADO: O transplante de fígado é um tipo de tratamento proposto para doenças que afetam o sistema hepatobiliar. Consiste na substituição do fígado doente por um enxerto saudável de um doador falecido, ou parte do fígado de um doador vivo. É o tratamento de escolha para um grupo de pacientes com doenças hepáticas ou biliares, para as quais as demais alternativas terapêuticas foram esgotadas e cujo uso tem potencial curativo ou de importante repercussão na qualidade de vida dos doentes. Esses transplantes estão indicados em casos de doenças hepáticas (como cirrose descompensada, polineuropatia amiloidótica familiar e câncer primário do fígado) ou biliares (como cirrose biliar primária ou secundária e atresia de vias biliares) e ainda em casos de algumas doenças metabólicas capazes de alterar gravemente a função hepatobiliar (como doença de Wilson, hemocromatose e deficiência de alfa-1-antitripsina). TRANSPLANTE DE FÍGADO EM FEBRE AMARELA: A partir do final do ano de 2017, a Coordenação-Geral do Sistema Nacional de Transplantes - CGSNT passou a observar um aumento relevante do número de inscrições em lista de espera por Insuficiência Hepática Hiperaguda - IHH. Simultaneamente, o diagnóstico de Febre Amarela ­ FA passou a ser relacionado a esse súbito crescimento, seguido da confirmação clínica e laboratorial dos casos de IHH diretamente provocados pelo agravamento da infecção pelo vírus da FA, notadamente nos mesmos estados brasileiros considerados regiões de surto epidêmico de Febre Amarela, quais sejam: Minas Gerais, Rio de Janeiro e São Paulo. Todos esses estados registraram casos de FA por meio dos sistemas de vigilância em saúde. CONSIDERAÇÕES FINAIS: De acordo com a Nota Informativa constante no processo 25000.042688/2018-63, a presente proposta de incorporação tem o objetivo de admitir temporariamente a indicação de transplante de fígado para casos de IHHFA dados os benefícios potenciais deste tratamento no restabelecimento da função hepática, a justificar sua realização de forma compassiva neste momento, e as ações para prover o estudo destes casos, com a criação do Grupo Técnico e dos procedimentos de Transplante de Fígado em Febre Amarela e Tratamento de Intercorrência em Transplante de Fígado por FA - Pós-transplante Crítico. Ressalte-se que a repercussão da insuficiência hepática no acometimento sistêmico da Febre Amarela não está bem estabelecida, e será um dos objetos do estudo multicêntrico proposto à tentativa de resposta a esta questão. Estima-se que, excluídas as contraindicações e os casos de êxito letal em lista, sejam realizados cerca de 48 (quarenta e oito) transplantes de fígado em IHHFA por ano, considerando a sazonalidade dos surtos de Febre Amarela (dezembro a maio). Chega-se então a um gasto de R$ 9.030.394,56, que poderia traduzir-se no impacto, já que é uma nova indicação e um novo procedimento. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Os membros da CONITEC, presentes na 64ª reunião ordinária, realizada nos dias 07 e 08 de março de 2018, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do Transplante de fígado para Insuficiência Hepática Hiperaguda ­ IHH relacionada à Febre Amarela ­ FA. Desse modo, foi assinado o Registro de Deliberação nº 346/2018. DECISÃO: A PORTARIA Nº 23, DE 23 DE ABRIL DE 2019 - Torna pública a decisão de incorporar o transplante de fígado para insuficiência hepática hiperaguda-IHH relacionada à febre amarela - FA, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Transplante de fígado para insuficiência hepática hiperaguda relacionada à febre amarela / Liver transplant for yellow fever-related hyperacute liver failure

APRESENTAÇÃO: Algumas propostas de incorporação tecnológica no SUS são avaliadas pela CONITEC de forma simplificada, não sendo submetidas à consulta pública e/ou audiência pública. São propostas de relevante interesse público que tratam de ampliação de uso de tecnologias, nova apresentação de medicamentos ou incorporação de medicamentos com tradicionalidade de uso. Todas essas demandas envolvem tecnologias de baixo custo e baixo impacto orçamentário para o SUS e estão relacionadas à elaboração ou revisão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT). SOLICITAÇÃO DE INCORPORAÇÃO: Demandante: Secretaria de Atenção à Saúde ­ SAS. Demanda: incorporação do Transplante de Fígado para Insuficiência Hepática Hiperaguda relacionada à Febre Amarela. TRANSPLANTE DE FÍGADO: O transplante de fígado é um tipo de tratamento proposto para doenças que afetam o sistema hepatobiliar. Consiste na substituição do fígado doente por um enxerto saudável de um doador falecido, ou parte do fígado de um doador vivo. É o tratamento de escolha para um grupo de pacientes com doenças hepáticas ou biliares, para as quais as demais alternativas terapêuticas foram esgotadas e cujo uso tem potencial curativo ou de importante repercussão na qualidade de vida dos doentes. Esses transplantes estão indicados em casos de doenças hepáticas (como cirrose descompensada, polineuropatia amiloidótica familiar e câncer primário do fígado) ou biliares (como cirrose biliar primária ou secundária e atresia de vias biliares) e ainda em casos de algumas doenças metabólicas capazes de alterar gravemente a função hepatobiliar (como doença de Wilson, hemocromatose e deficiência de alfa-1-antitripsina). TRANSPLANTE DE FÍGADO EM FEBRE AMARELA: A partir do final do ano de 2017, a Coordenação-Geral do Sistema Nacional de Transplantes - CGSNT passou a observar um aumento relevante do número de inscrições em lista de espera por Insuficiência Hepática Hiperaguda - IHH. Simultaneamente, o diagnóstico de Febre Amarela ­ FA passou a ser relacionado a esse súbito crescimento, seguido da confirmação clínica e laboratorial dos casos de IHH diretamente provocados pelo agravamento da infecção pelo vírus da FA, notadamente nos mesmos estados brasileiros considerados regiões de surto epidêmico de Febre Amarela, quais sejam: Minas Gerais, Rio de Janeiro e São Paulo. Todos esses estados registraram casos de FA por meio dos sistemas de vigilância em saúde. CONSIDERAÇÕES FINAIS: De acordo com a Nota Informativa constante no processo 25000.042688/2018-63, a presente proposta de incorporação tem o objetivo de admitir temporariamente a indicação de transplante de fígado para casos de IHHFA dados os benefícios potenciais deste tratamento no restabelecimento da função hepática, a justificar sua realização de forma compassiva neste momento, e as ações para prover o estudo destes casos, com a criação do Grupo Técnico e dos procedimentos de Transplante de Fígado em Febre Amarela e Tratamento de Intercorrência em Transplante de Fígado por FA - Pós-transplante Crítico. Ressalte-se que a repercussão da insuficiência hepática no acometimento sistêmico da Febre Amarela não está bem estabelecida, e será um dos objetos do estudo multicêntrico proposto à tentativa de resposta a esta questão. Estima-se que, excluídas as contraindicações e os casos de êxito letal em lista, sejam realizados cerca de 48 (quarenta e oito) transplantes de fígado em IHHFA por ano, considerando a sazonalidade dos surtos de Febre Amarela (dezembro a maio). RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Os membros da CONITEC, presentes na 64ª reunião ordinária, realizada nos dias 07 e 08 de março de 2018, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do Transplante de fígado para Insuficiência Hepática Hiperaguda ­ IHH relacionada à Febre Amarela ­ FA. Desse modo, foi assinado o Registro de Deliberação nº 346/2018. DECISÃO: PORTARIA Nº 23, DE 23 DE ABRIL DE 2019 Torna pública a decisão de incorporar o transplante de fígado para insuficiência hepática hiperaguda-IHH relacionada à febre amarela - FA, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Eficacia y seguridad de anidulafungina en pacientes adultos postrasplante hepático que requieren tratamiento dirigido o anticipado contra candidiasis / Efficacy and safety of anidulafungin in adult patients after liver transplantation who require targeted or anticipated treatment against candidiasis

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de anidulafungina, en comparación con caspofungina, para el tratamiento dirigido o tratamiento anticipado (TD/TA) de candidiasis invasiva y/o candidemia en pacientes adultos posterior a trasplante hepático (PTH). La candidiasis invasiva/candidemia (IC/C) es la infección por hongos más común en los pacientes hospitalizados, y es la cuarta infección hematógena más frecuente en los pacientes de cuidados intensivos (UCI). Esta tiene una alta mortalidad (alrededor del 70 %) en pacientes postrasplante hepático (PTH). Además, una gran cantidad de pacientes PTH (alrededor del 30 %) pueden cursar con disfunción temprana del injerto (DTI), la cual consiste en el aumento de las enzimas hepáticas y la alteración de las pruebas de coagulación durante los primeros siete días PTH. La DTI está asociada a un mayor riesgo de pérdida del injerto, de mortalidad y de prolongación de la estancia hospitalaria. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Anidulafungina. La anidulafungina es una equinocandina semisintética en forma de lipopéptido obtenido a partir de la fermentación del hongo Aspergillus nidulans. Este medicamento actúa inhibiendo de forma no competitiva la enzima 1,3-beta-D-glucano sintetasa, parte de la armazón de la pared celular de los hongos. La anidulafungina tiene acción contra las especies de Candida, incluyendo aquellas resistentes a los azoles, así como contra especies de Aspergillus y Pneumocystis jiroveci. Asimismo, a pesar que la anidulafungina tiene acción contra la C. albicans, C. glabrata, C. krusei y C. tropicalis, la anidulafungina es relativamente inactiva contra C. parapsilosis y C. guilliermondii. De esta manera, la resistencia de las especies de Candida a las equinocandinas es muy rara, y está reportada principalmente la resistencia a caspofungina. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de anidulafungina para pacientes PTH que requieren TD/TA de IC/C; comparado con caspofungina. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la FDA, la EMA, y la DIGEMID en el Perú. En cuanto a los estudios de eficacia y seguridad, se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed, Cochrane Library y en el metabuscador de medicina basada en evidencia Turning Research Into Practice (TRIP). Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS) y la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú y (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en infectología, tales como Infectious Diseases Society of America (IDSA), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Australasian Society for Infectious Diseases (ASID) y la British Societyfor Medical Mycology (BSMM). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: En la búsqueda bibliográfica no se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que hayan comparado anidulafungina con caspofungina en la población de pacientes PTH con necesidad de TD/TA de IC/C, ni en pacientes con IC/C en general. Por ello, se extendieron los criterios de búsqueda, y se encontró un ECA fase III (Winston et al., 2014) que comparó anidulafungina y fluconazol como profilaxis, y dos ensayos clínicos (Sganga et al., 2012 y Fortun et al., 2009) de un solo brazo que estudiaron anidulafungina y caspofungina en pacientes PTH, respectivamente. Estos tres ensayos, ayudaron a responder de manera indirecta a la pregunta PICO de interés del presente dictamen. Por otro lado, no se encontraron guías de práctica clínica (GPC) ni evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) que hagan referencia específicamente a la población PTH. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar expone la ETS de la eficacia y seguridad de anidulafungina, frente a caspofungina, para el TD/TA de IC/C en pacientes PTH. - La IC/C es la cuarta infección hematógena más frecuente en los pacientes de UCI, con una mortalidad de alrededor del 70 % en pacientes PTH. Por otro lado, los pacientes PTH que presentan DTI tienen un mayor riesgo de rechazo del injerto, mortalidad, y mayor tiempo hospitalario, que aquellos que no lo presentan. En el Petitorio Farmacológico de EsSalud se cuenta con caspofungina para el TD/TA de IC/C en pacientes PTH, en la misma línea que las GPC internacionales, las cuales recomiendan a las equinocandinas como la primera línea de tratamiento de las IC/C en aquellos pacientes críticos con alto riesgo de resistencia a azoles. Los especialistas de Trasplante Hepático de EsSalud plantearon que, en vista que caspofungina tiene metabolismo hepático, puede producir hepatotoxicidad, lo que pone en riesgo al injerto y puede ocasionar interacciones medicamentosas. Por ello, propusieron a anidulafungina como medicamento para el TD/TA de IC/C en pacientes PTH, ya que sufre degradación enzimática en el plasma, evitando el metabolismo hepático, y reduciendo así la carga funcional del injerto trasplantado. La búsqueda bibliográfica identificó un ECA fase III y dos ensayos clínicos de un solo brazo de etiqueta abierta que sirvieron de evidencia indirecta para responder la pregunta PICO. Sin embargo, estos estudios presentaron una serie de limitaciones, debido principalmente a los diseños de un solo brazo, muestras no aleatorizadas, tamaños de muestra pequeños, y reportes incompletos de EA. Asimismo, los estudios incluidos no evaluaron de forma comparativa a anidulafungina y caspofungina, por lo que, los resultados obtenidos en todos ellos fueron exploratorios. De esta manera, se desconoce el beneficio clínico neto de anidulafungina sobre caspofungina, en la población de la pregunta PICO. Sin embargo, los resultados mostraron un aumento considerable de hepatotoxicidad con caspofungina en los pacientes PTH. No obstante, la escasa evidencia a la fecha y las diferencias en el metabolismo de ambas equinocandinas, sugiere que anidulafungina sería menos hepatotóxico que caspofungina y, podría entonces, implicar una menor carga funcional para el hígado recientemente trasplantado, reduciendo el riesgo de presentar DTI en los pacientes PTH. En línea con ello, los expertos indican que la reducción del riesgo de hepatotoxicidad implicaría reducir el riesgo de pérdida del injerto, de muerte, y de prolongación de la estancia hospitalaria. Esto se suma a la plausibilidad biológica de que el uso de anidulafungina implicaría un menor riesgo de hepatotoxicidad al degradarse en el plasma y no presentar metabolismo hepático como caspofungina. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de anidulafungina para el TD/TA de la IC/C en pacientes PTH, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Tacrolimo de liberação prolongada para profilaxia de rejeição de transplante hepático / Prolonged release tacrolimus for prophylaxis of liver transplant rejection

CONTEXTO: O transplante de fígado é indicado para o tratamento da insuficiência hepática aguda, da insuficiência hepática crônica, da cirrose hepática, de distúrbios metabólicos que possam ser corrigidos com o transplante hepático e de carcinoma hepatocelular (CHC). A sobrevida dos receptores de transplante hepático é 69% em 5 anos e tem melhorado devido ao aprimoramento de técnicas cirúrgicas e da logística de captação e alocação dos órgãos ofertados e surgimento de novos imunossupressores. Tacrolimo (TAC) foi introduzido como agente imunossupressor no início da década de 1990, dez anos depois de ciclosporina (CsA) e foi inicialmente desenvolvido para o transplante de fígado. A eficácia do TAC por via oral é maior do que a da CsA, o que tornou o TAC o mais utilizado nos protocolos de imunossupressão, geralmente em combinação com corticoide. A posologia do tacrolimo disponível no SUS, forma de liberação imediata, é de duas tomadas em um dia, entretanto, está registrada no Brasil a forma de liberação prolongada desse medicamento para o qual se preconiza a utilização de uma dose diária. Nesse parecer avalia-se a proposta de incorporação da forma de liberação prolongada ao SUS submetida pela empresa produtora do medicamento. TECNOLOGIA: Tacrolimo na forma de cápsulas de liberação prolongada com 1 mg e 5 mg. PERGUNTA: O uso de tacrolimo na forma de liberação prolongada é eficaz, seguro e custo-efetivo na imunossupressão de pacientes receptores de transplante hepático, quando comparado à terapia com tacrolimo de liberação imediata? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência disponível sobre a utilização de tacrolimo de liberação prolongada na prevenção de rejeição aguda de transplante hepático é de alta qualidade baseando-se em estudos controlados randomizados duplo-cegos de boa qualidade metodológica. De acordo com essa evidência o medicamento em associação a corticoides é nãoinferior ao tacrolimo de liberação imediata quando se avalia o efeito na diminuição de rejeição aguda somente em adultos recém transplantados ou já em fase de manutenção com a forma de liberação imediata, após conversão para a forma de liberação prolongada. Além disso, é possível, mas com um grau maior de incerteza, que em longo prazo (até três anos) o medicamento tenha um efeito marginal no aumento da sobrevida de indivíduos transplantados. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante considerou um estudo observacional retrospectivo elaborado com informações provenientes do registro de transplantes europeu para a fundamentação da escolha do estudo de custo-efetividade como modelo para a avaliação econômica. De acordo com o estudo a utilização durante três anos de tacrolimo de liberação prolongada está relacionado a aumentos na viabilidade do enxerto (8%) e na sobrevida global (7%) quando se avaliaram os dados ajustados por fatores de risco conhecidamente interferentes nos desfechos avaliados. O estudo foi elaborado na perspectiva do SUS com horizontes temporais de 3 e 30 anos. Os desfechos de efetividade utilizados foram a taxa de perda do enxerto e anos de vida salvos. Foram utilizadas taxas de desconto anuais de 5% para os custos e desfechos. Foi apresentado um modelo de Markov que compreende três estados de saúde: "vivo com enxerto"; "vivo sem enxerto" e "morto". Foram calculados os custos associados a cada estado por meio de microcusteio. Os resultados da análise para o horizonte temporal de 3 anos apontam para uma dominância da tecnologia em análise, o tacrolimo de liberação prolongada, em relação ao medicamento já incorporado ao SUS, de liberação imediata. Na simulação o uso da forma de liberação imediata causou um gasto total adicional de R$ 3 mil reais em média por paciente e um pior desempenho, ocasionando mais perdas de enxerto e mortes. Em uma simulação de 30 anos essa dominância não se mantém e os resultados apontam para um cenário de maior efetividade associada a um maior gasto para a tecnologia de liberação prolongada em relação à de liberação imediata. Quando se avaliam os anos de vida salvos, a relação de custo-efetividade incremental é de R$ 13.722,00 por ano de vida salvo. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando os custos somente dos medicamentos calculados com base em população de peso médio de 70 Kg e dose média de 0,075 m/Kg/dia (forma de liberação prolongada de R$ 2.593,00 por paciente e de R$ 925,20 por paciente para a forma de liberação imediata), a velocidade de difusão da tecnologia no SUS (market share) entre 10% e 39% no período de cinco anos e a frequência de transplantes de fígado projetada para o período de 2018 a 2022, o impacto orçamentário incremental na perspectiva do SUS foi de R$ 284 mil para o primeiro ano e de R$ 14 milhões para os cinco anos da projeção. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros presentes na 71ª reunião ordinária da CONITEC de 03/10/2018 decidiram por unanimidade recomendar de forma preliminar a não incorporação de tacrolimo de liberação prolongada como imunossupressor em transplante hepático no SUS. A Comissão entendeu que o medicamento é não-inferior à forma de liberação imediata já incorporada, não se demonstrando a superioridade, e que, dessa forma, não se justifica a proposta de preço superior submetida pelo demandante. CONSULTA PÚBLICA: O Relatório de Recomendação da CONITEC foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 56/2018 entre os dias 16/10/2018 e 05/11/2018. Não foram recebidas contribuições técnico-científicas e 05 contribuições de experiência ou opinião. Todas as cinco opiniões recebidas foram contrárias à recomendação inicial da CONITEC, pelos seguintes motivos: o uso do medicamento de liberação prolongada além proporcionar uma maior comodidade posológica e aumentar a adesão ao tratamento, estaria relacionado a uma menor taxa de rejeição do transplante e a uma menor frequência de utilização de corticoides para controlar esses casos de rejeição. Após apreciação das contribuições destaca-se a ausência de novas evidências que pudessem modificar o entendimento firmado no relatório, de que não se demonstra pelas evidências mais robustas uma diferença entre os dois medicamentos avaliados em relação ao efeito em importantes desfechos clínicos relacionados à imunossupressão em transplante hepático, como rejeição aguda comprovada por biópsia após seis meses de uso e de mortalidade após um ano de uso. Dessa forma, o pressuposto de superioridade utilizado nos estudos econômicos não se sustentaria, questionando-se também a validade da proposta de maior preço para a forma de liberação prolongada. DELIBERAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 73ª Reunião do plenário do dia 06/12/2018 deliberaram, por unanimidade, por não recomendar o tacrolimo de liberação prolongada para a profilaxia de rejeição em transplante hepático. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 411/2018. DECISÃO: Não incorporar o tacrolimo de liberação prolongada para profilaxia de rejeição em transplante hepático, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 80, publicada no DOU nº 241, seção 1, página 77, em 17 de dezembro de 2018.

Eficacia y seguridad del uso de remifentanilo para inducción y mantenimiento de la anestesia durante trasplante hepático / Efficacy and safety of the use of remifentanil for induction and maintenance of anesthesia during liver transplantation

INTRODUCCIÓN: La presente evaluación de tecnología expone la evidencia encontrada acerca de la eficacia y seguridad de remifentanilo para la inducción y mantenimiento de la anestesia durante el trasplante hepático. La inducción y mantenimiento de la anestesia necesaria para el trasplante hepático involucra un conjunto de medicamentos, entre los cuales se encuentran los agentes analgésicos, que pueden ser utilizados por vía inhalatoria como fentanilo o vía endovenosa como remifentanilo. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Remifentanilo es un agonista del receptor opioide µ administrado por vía endovenosa y empleado para la inducción y/o mantenimiento de la anestesia (James et al. 1991) . Se trata de un analgésico opioide potente de rápida acción y corta duración, siendo el inicio de su actividad analgésica dentro del primer minuto de haber sido administrado y la duración del efecto menor a 10 minutos (Jhaveri et al. 1997; Egan et al. 1993; Glass et al. 1993) . La corta duración de su efecto se debe a que este fármaco es metabolizado principalmente (95%) por esterasas no especificas en la sangre y los tejidos (Tegeder, Lötsch, and Geisslinger 1999) , mientras que su metabolismo hepático es mínimo (Michelsen and Hug 1996) . Dada la farmacocinética de remifentanilo, la vida media de este medicamento es independiente de dosis, duración de la infusión y edad del paciente. MÉTODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de remifentanilo como anestésico en trasplante hepáticoen las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE, The Cochrane Library, y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizo una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Scottish Medicines Consortium (SMC), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH),y especializados en anestesiología como Canadian Anesthesiologists Society (CAS), Canadian Pediatric Anesthesia Society (CPAS), American Society of Anesthesiologists (ASA), International Anesthesa Rsearch Society (IARS), European Society of Anesthesiologists (ESA), Society for Pediatric Anesthesia (SPA), World Federation of Societies of Anesthesiologists (WFSA), American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA), Association of Paediatric Anaesthetists of Great Britain and Ireland (APA), Royal College of Anaesthetists (RCA), and American Association for the study of Liver Diseases (AASLD). RESULTADOS: En la actualidad, EsSalud cuenta con fentanilo para la inducción y mantenimiento de la anestesia balanceada en pacientes sometidos a trasplante hepático. La solicitud de remifentanilo para el caso específico de trasplante hepático surge principalmente de la necesidad de contar con un agente anestésico que no sea metabolizado por el hígado. A la fecha (agosto 2017), no se han encontrado ensayos clínicos aleatorizados que evalúen la eficacia y seguridad del uso de remifentanilo en comparación con fentanilo em pacientes adultos o niños sometidos a trasplante hepático. Por ello, se expone en el presente dictamen preliminar evidencia indirecta que pueda ayudar a responder a la pregunta PICO de interés. Así, se ha incluido una guía de práctica clínica de (GPC) de Association of Paediatric Anaesthetists of Great Britain and Ireland (APA), una revision sistemática (RS) de la comparación entre remifentanilo y otros opioides en pacientes sometidos a anestesia, un meta-análisis (MA) del uso de remifentanilo en comparación con otros opioides en pacientes sometidos a cirugía cardiaca, y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de la comparación entre remifentanilo y fentanilo en neonatos. La RS por Komatsu et al, sugiere similar eficacia ente remifentanilo y fentanilo, así como entre remifentanilo y otros opioides, mientras que la hemodinámica presenta ciertas diferencias en variables manejables durante el proceso intra-operatorio entre remifentanilo y otros opioides. En cuanto a las variables post-operatorias, se observa cierto beneficio estadísticamente significativo del uso de remifentanilo en comparación con otros opioides en cuanto al tiempo de recuperación, aunque este es de pequena magnitud, sobre todo en comparación con los otros estudios identificados. Finalmente, el perfil de seguridad que se observo fue similar entre los opioides, presentado con mayor frecuencia escalofríos asociada al uso de remifentanilo. Estos resultados son aplicables a la población de interés del dictamen en la medida en la que evalúan el uso de remifentanilo en cirugías que requieren anestesia, como es el caso del transplante hepático. Los resultados del MA por Greco et al, sugieren un beneficio del uso de remifentanilo sobre el tiempo de extubación, en comparación con otros opioides, entre los cuales se encuentra fentanilo. Esto es de particular relevancia dado que el menor tiempo de extubación se encuentra asociado a una recuperación más rápida y a un menor tempo de estadía en UCI. El ECA identifico y reportó similar eficacia entre remifentanilo y fentanilo, sugiriendo um beneficio del uso de remifentanilo sobre el tiempo de extubación en neonatos. La evidencia en conjunto sugiere que remifentanilo ofrece cierto beneficio sobre el iempo de recuperación de los pacientes sometidos a anestesia, reflejado principalmente en un menor tiempo de extubación, de requerimiento de ventilación mecánica y de hospitalización. Estas variables son de relevancia clínica en la medida en la que disminuyen el riesgo de infecciones intrahospitalarias lo cual es un beneficio directo para el paciente, y también disminuye los costos de los procedimientos lo cual supone un ahorro para la institución. A la evidencia indirecta encontrada se adiciona la opinión de los expertos quienes resaltan los siguientes beneficios del uso de remifentanilo sobre fentanilo: 1) La vía de metabolismo de remifentanilo (i.e. hidrolisis por esterasas) resulta particularmente conveniente en cirugías de trasplante hepático, ya que permite una recuperación más rápida del hígado injuriado, en comparación con fentanilo, cuya vía de metabolismo es hepática; 2) Dado el rápido metabolismo de remifentanilo existe un menor riesgo de depresión respiratoria y una recuperación más rápida del paciente post-trasplantado; 3) El uso de remifentanilo evita la necesidad de que el paciente vaya a la sala de recuperación, y más bien pase directamente a UCI; 4) El menor tiempo de recuperación reduce el riesgo de atelectacias y neumonías intrahospitalarias; y 5) Dada la acción sinérgica de remifentanilo con el resto de componentes de la anestesia, su uso permite disminuir las dosis de dichos componentes. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI aprueba el uso de remifentanilo como componente de la anestesia en transplante hepático. El periodo de vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Análisis de costo efectivi dad de everolimus más tacrolimus y prednisolona comparado con tacrolimus más prednisolona para la inmunosupresión de mantenimiento en el trasplante hepático en Colombia / Cost-effectiveness analysis of everolimus plus tacrolimus and prednisolone compared to tacrolimus plus prednisolone for maintenance immunosuppression in liver transplantation in Colombia

Problema de investigación: Calcular los costos y la efectividad esperados del Everolimus más Tacrolimus (dosis reducida) y Corticosteroide (ETC) comparado con Tacrolimus (dosis estándar) más Corticoesteroide (TC) para el tratamiento de pacientes colombianos, adultos, receptores de trasplante de hígado por primera vez, que han iniciado la terapia de inducción de inmunosupresión y que se perfilan para el tratamiento de mantenimiento. Tipo de evaluación económica: Análisis de costo-efectividad. Población objetivo: Análisis de costo-efectividad. Población objetivo: Pacient es colombianos, adultos, receptores de trasplante de hígado por primera vez, que han iniciado la terapia de inducción de inmunosupresión y que se perfilan para el tratamiento de mantenimiento. Intervención y comparadores: I: Everolimus más Tacrolimus (dosis reducida) y Corticosteroide (ETC). C: Tacrolimus (dosis estándar) más Corticoesteroides (TC). Horizonte temporal: Vital. Perspectiva: Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Tasa de descuento: Se emplea una tasa de descuento común tanto a los costos como a los desenlaces en salud, equivalente al 5 % anual. Adicionalmente, se realizan análisis de sensibilidad de 0 %, 3,5 %, 7 % y 12 %. Estructura del modelo: Modelo de Markov anidado en un árbol de decisiones. Fuentes de datos de efectividad y seguridad: Fueron usados los recursos siguientes: el Reporte de efectividad y seguridad de las alternativas a evaluar previamente publicado por el IETS, los resultados de una búsqueda de literatura económica en las base de datos del CRD, de una búsqueda manual de literatura económica y clínica, y la información obtenida producto de la consulta a expertos clínicos. Desenlaces y valoración: Años de vida ganados. Costos incluidos: Costos directos de atención: Costos de medicamentos. Costos de procedimientos. Intervención y el comparador es de un año \r\ny medio aproximadamente (1,45) conun costo adicional de $12.439.243. Análisis de sensibilidad: La decisión \r\nno se mantiene para los escenarios que consideran: un costo del esquema ETC inferior o igual a $6.705.975, una probabilidad de muerte en ETC igual o menor al 5%, unos costos promedio de la atención de los EA crónicos de la estrategia ETC inferior es a $452.702 para todo el horizonte temporal, unos costos promedio de la atención de los EA crónicos de la estrategia TC superior es a $1.260.000 y una probabilidad de muerte en RA superior a 22,21% con el esquema TC. Conclusiones y discusión: La tecnología evaluada es menos efectiva y menos costosa que su comparador, y de acuerdo a las consultas dirigidas a los expertos ésta es identificada como esquema de tercera línea. Se pueden plantear nuevos estudios de costo efectividad que evalúen el esquema con everolimus como una alternativa de conversión ante la presencia de ciertos eventos adversos.

Análisis de impacto presupuestal de everolimus más tacrolimus y prednisolona comparado con tacrolimus y prednisolona para la profilaxis del rechazo en los receptores de trasplante de hígado en Colombia / Analysis of budget impact of everolimus plus tacrolimus and prednisolone compared to tacrolimus and prednisolone for rejection prophylaxis in liver transplant recipients in Colombia

Tecnologías evaluadas: Intervención: e verolimus más tacrolimus y corticoesteroide en pacientes con trasplante de hígado. Comparador: tacrolimus y prednisolona. Población: Adultos receptores trasplante de hígado por primera vez. Perspectiva: Tercer pagador, que en el caso colombiano corresponde al Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el POS en el año 1. Costos incluidos: Costos de los medicamentos incluidos en la terapia de mantenimiento. Fuente de costos: SISMED. Escenarios: Se realizaron análisis de escenarios que contemplaron una tasa de inserción del nuevo tratamiento inferior al 100% como terapia de \r\nconversión más no de tratamiento de primera línea y diferentes tasas de crecimiento para los años 2 y 3. Resultados: En un escenario con tasa de inserción del 100% del nuevo tratamiento, el impacto presupuestal es de $4.057.966.194 para el año 1.(AU)

Everolimo para imunossupressão em transplante hepático em adultos / Everolymus for immunosupression in liver transplantation in adults

INTRODUÇÃO: Este relatório técnico sobre o tratamento de manutenção de imunossupressão após transplante hepático foi elaborado pelo Núcleo de Avaliação de Tecnologias do Hospital das Clínicas da (NATS-HCFMUSP) e pelo Núcleo de Avaliação de Tecnologias da Saúde (NATS/SES-SP) representando as equipes cirúrgicas e clínicas do transplante hepático do Instituto Central do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, IC-HC/FMUSP. O transplante hepático já é considerado como tratamento de algumas etiologias agudas e crônicas como cirrose hepática e carcinoma hepatocelular(1). Foram realizados 1.294 transplantes de fígado no Brasil, entre janeiro e setembro de 2014, segundo dados da ABTO e os transplantes hepáticos permaneceram estáveis durante esse período em relação ao ano passado, com aumento de 2% nos com doador vivo(2). O número de pacientes listados para o transplante de fígado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP) vem aumentando progressivamente desde 2008 até 2014(3) (figura 1), o que indica a importância do transplante de fígado no tratamento para cirrose hepática vírus C e B e carcinoma hepatocelular. OBJETIVOS: 1. A incorporação da associação everolimo com dose reduzida de tacrolimo pode auxiliar na melhora da função renal? Qual seria o custo dessa incorporação? 2. Qual seria a estimativa de impacto orçamentário para o SUS se o everolimo for incorporado. MÉTODOS: A literatura científica sobre os efeitos do tratamento de everolimo associado a doses reduzidas de tacrolimo no pós-transplante de fígado foi revisada e apresentada na forma de Parecer Técnico-Científico. A avaliação econômica realizada neste estudo é de custo-efetividade, na qual a efetividade (conseqüências em termos de saúde) de duas estratégias de tratamento (inibidor de calcineurina isolado versus everolimo + dose reduzida de inibidor de calcineurina) será comparada. A análise de probabilidades e custos abrangeu os transplantes hepáticos realizados no período de 1 de janeiro de 2012 a 31 de dezembro de 2014, totalizando 293 transplantes.BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: As seguintes bases científicas foram investigadas: PubMed, Embase, LiLaCS e Cochrane. Dois investigadores revisaram e selecionaram os resumos de maneira independente. A análise da qualidade das evidências foi feita de acordo com as Diretrizes Metodológicas para Parecer Técnico-Científico do Ministério da Saúde. RESULTADOS: Foram selecionadas sete publicações que avaliaram o uso de everolimo para a profilaxia da rejeição de transplante hepático alogênico para a revisão da literatura. Os estudos incluíram pacientes receptores de transplante de fígado com ou sem insuficiência renal. Foi observado que a terapia com everolimo permite diminuir a dose do inibidor da calcineurina sem perda da eficácia imunossupressora, sendo não inferior ao regime imunossupressor padrão (baseado em doses cheias de inibidores da calcineurina) quanto ao desfecho composto de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto ou óbito. Foi observado também que os pacientes em uso de everolimo apresentam função renal superior, consistente por 24 meses de seguimento, dada pela filtração glomerular estimada. Quanto à segurança, os eventos adversos mais comuns são a dislipidemia e a proteinúria, ambos manejáveis. O medicamento tem um perfil de segurança comparável ao da terapia padrão, sendo bem tolerado pelos pacientes. A experiência inicial no Brasil tem sido positiva e de acordo com os estudos internacionais. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 35ª reunião, realizada nos dias 6 e 7 de maio de 2015, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do everolimo para imunossupressão em transplante hepático em adultos. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 24 contribuições durante a consulta pública. 15 contribuições provenientes do formulário específico para pacientes e 9 do formulário geral. Todas as contribuições foram a favor da incorporação do everolimo. Não foram apresentadas novas evidências científicas sobre o tema. DELIBERAÇÃO FINAL: Recomendar a incorporação do medicamento everolimo para imunossupressão em transplante hepático em adultos, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação n˚136/2015. DECISÃO: Incorporar o everolimo para imunossupressão em transplante hepático em adultos no âmbito do Sistema Único de Saúde-SUS. Portaria nº 51 publicada no DOU nº 187, pág. 71, de 30/09/2015.

Evaluación de efectividad y seguridad de everolimus más ciclosporina y esteroides o everolimus más tacrolimus y esteroide comparado con ciclosporina más micofenolato y esteroides, tacrolimus más micofenolato y esteroides, sirolimus con micofenolato y esteroides, en pacientes receptores de trasplante de riñón, hígado y corazón / Efficacy and safety assessment of everolimus plus ciclosporin and steroids or everolimus plus tacrolimus and steroid compared to cyclosporine plus mycophenolate and steroids, tacrolimus plus mycophenolate and steroids, sirolimus with mycophenolate

Introducción: Everolimus es un medicamento perteneciente a un grupo de inmunosupresores selectivos que inhiben la vía del m- TOR (mammalian target of rapamycin) y es empleado para evitar el rechazo de trasplante de órganos sólidos. Esta evaluación tecnológica se desarrolló en el marco de la actualización integral del Plan Obligatorio de Salud para el año 2015. Objetivo: Evaluar la efectividad y seguridad del uso de everolimus más ciclosporina y esteroides o everolimus más tacrolimus y esteroide comparado con ciclosporina más micofenolato y esteroides, tacrolimus más micofenolato y esteroides, sirolimus con micofenolato y esteroides, en pacientes receptores de trasplante de riñón, hígado y corazón. Metodología: La evaluación fue realizada de acuerdo con un protocolo definido a priori por el grupo desarrollador. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects y LILACS, con restricción al idioma inglés y español y limitada a revisiones sistemáticas publicadas en los últimos cinco años y ensayos clínicos sin restricción de tiempo. Las búsquedas electrónicas fueron hechas entre octubre y diciembre de 2014 y se complementaron mediante búsqueda manual en bola de nieve y una consulta con expertos temáticos. La tamización de referencias se realizó por un revisor. La selección de estudios fue realizada mediante la revisión en texto completo de las referencias preseleccionadas, verificando los criterios de elegibilidad. La calidad de los estudios fue valorada con la herramienta de riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane. Las características de los estudios fueron extraídas a partir de las publicaciones originales. Se realizó una síntesis narrativa de las estimaciones del efecto para las comparaciones y desenlaces de interés a partir de los estudios de mejor calidad. Se estimaron medidas combinadas del efecto a través de un metanálisis con el método de Mantel-Haenszel y un modelo de efectos aleatorios, empleando el programa RevMan 5.2. Resultados: Everolimus, en terapia combinada con ciclosporina o tacrolimus presenta un perfil semejante a su comparador micofenolato en terapia combinada en los desenlaces supervivencia del injerto al año (para riñón RR=1.00 IC95% 0.97, 1.01), para hígado p=0.50 y para corazón RR=1.0, IC95% 0.98, 1.02) y supervivencia del paciente al año (para riñón RR=0.99 IC95% 0.97, 1.01, para hígado p=0.60 y para corazón RR=0.97 IC95% 0.94, 1.01), pues no se encontraron diferencias con significancia estadística en ninguno de estos desenlaces. En relación al desenlace rechazo agudo en el primer año en trasplante de riñón y corazón se desempeña de manera semejante everolimus más CyA más PRED comparado con micofenolato con igual combinación. En trasplante de hígado al comparar everolimus más tacrólimus a dosis baja más PRED se desempeña mejor que everolimus más tacrólimus a dosis estándar en el mismo desenlace (p=0.003). Al evaluar la función renal al año everolimus más CyA más PRED se comporta de manera semejante a micofenolato con igual combinación en pacientes receptores de trasplante renal, sin embargo en los pacientes receptores de trasplante de corazón es mejor everolimus en conservar la función renal (RR= -4.86, IC95% -8.68, -1.04). En receptores de trasplante de hígado tiene mejor desempeño everolimus más TAC a dosis baja más esteroide comparado con EVE más TAC a dosis estándar más esteroide pues conserva mejor la función renal a los doce meses (80.9±27.3 vs 70.3±23.1, p<0.0001). En relación a seguridad everolimus, en terapia combinada presenta un perfil semejante a micofenolato, en la presentación de eventos adversos de manera global, malignidad, diabetes de novo, diarrea y temblor. El evento adverso infección por citomegalovirus en el primer año fue menor en los pacientes que recibieron everolimus. Los eventos adversos edema periférico, hiperlipidemia y anemia fueron más frecuentes en los pacientes del grupo de everolimus. Además everolimus tiene efecto protector sobre el evento vasculopatía del trasplante cardíaco (RR=0.47 IC95% 0.25, 0.89).\r\nEn receptores de trasplante de hígado se presentaron en mayor proporción los eventos adversos edema periférico e hiperlipidemia los 24 meses (p<0,0001) con EVE más TAC a dosis baja más PRED al compararlo con EVE más TAC dosis estándar. Los eventos adversos edema periférico e hiperlipidemia a los 24 meses (p<0.0001) son más frecuentes con EVE mas TAC a dosis baja. No se encontraron diferencias para los eventos adversos diarrea, anemia y proteinuria. Conclusiones: En pacientes receptores de trasplante de riñón, hígado y corazón everolimus en terapia combinada con ciclosporina y esteroide tiene un perfil semejante de efectividad y seguridad que el micofenolato en terapia combinada, excepto en los desenlaces rechazo del trasplante de hígado a un año y función renal al año en el que everolimus es mejor, además de que tener una menor proporción de infección por citomegalovirus al año.(AU)